近年来，微生物在疾病治疗领域的研究逐渐兴起，美国白宫甚至曾策划过“国家微生物组计划”，再次将微生物研究推向高潮。微生物与人体健康息息相关，影响着营养代谢、免疫防御等众多生理过程，同时研究发现微生物与精神分裂、帕金森、结肠炎、癌症等相关。

近日，来自贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和奥斯汀德克萨斯大学(University of Texas at Austin)的研究人员领导的一个科学家小组则恰好利用大肠杆菌，发现可能引发DNA损伤的人类蛋白，且这种蛋白可能会促使细胞发生癌变。他们的研究结果以“Bacteria-to-Human Protein Networks Reveal Origins of Endogenous DNA Damage”为题发表在医学杂志《Cell》上。

 

恶性肿瘤（癌症）是由正常细胞的原癌基因受到诱变剂激活而转化为不受控制的异常细胞引起的。恶性肿瘤会不停消耗机体的资源，挤占空间并在短时间内快速的分裂增殖。我们都知道相当一部分的致癌物来自食物，食物在肠道被彻底分解吸收的。

过去的几十年中，人们的饮食习惯发生了巨大变化，可能会对宿主的免疫反应产生影响并引发炎症，并且极大的影响肠道微生物群的组成。因为在肠道内大约有着十几万亿的细菌，它们有好有坏。肠道菌群中的益生菌和有害细菌分别起着不同的作用。有害细菌会将消化的食物和一些其他物质分解成多种致癌物（亚硝胺等），之后人体将会把这些致癌物吸收。

举个简单的例子，大众普遍认为易致癌的烧烤食物，是因为过渡食用烧烤食物，可以被肠道微生物代谢产生损伤DNA的物质。所以肠道微生物在癌症发展中发挥了不可替代的作用。

而导致癌症突变的内在机制可能是DNA损伤的结果。尽管环境的损害，如紫外线照射或烟草烟雾，可导致DNA损伤，但大多数DNA损伤是由于涉及细胞成分和分子（包括蛋白质）的细胞过程造成的。在这项研究中，我们发现，当某些蛋白质被细胞过度分泌时，会对DNA造成损害，从而导致癌症。因此，当务之急便是弄清这些蛋白质的身份。

为了确定这些蛋白质的身份，罗森博格和他的同事设计了一种非常规的方法。他们通过观察蛋白质来搜索促进人体细胞DNA损伤的蛋白质，这些蛋白质在过量产生时会在细菌大肠杆菌中引起DNA损伤。

 

不仅如此，研究人员还对细菌进行了基因改造，以便在DNA被破坏时发出红色荧光。然后，他们分别过表达大肠杆菌中存在的4000个基因中的每一个，并确定哪些基因使细菌发红光。

“我们发现了一个广泛而多样的蛋白质网络，当它们过量生产时，会以导致DNA损伤的方式改变细胞，”Rosenberg说。“正如预期的那样，这些蛋白质中的一些参与DNA加工或修复，但令人惊讶的是，大多数蛋白质与DNA没有直接关联。例如，一些DNA损伤蛋白参与分子在细胞膜上的转运“。

当研究人员寻找他们在细菌中发现的DNA“损伤”蛋白质的人类蛋白质亲属（protein relatives）时，他们发现了284个氨基酸序列。有趣的是，他们确定这些人类蛋白质与癌症更相关，而不是随机的蛋白质组。

此外，蛋白质的RNA（蛋白质产生的指标）预测了肿瘤的诱变（mutagenesis ）和患者预后不良。当研究人员在实验室中过量产生人体细胞中的这些蛋白质时，一半的蛋白质会引发DNA损伤和突变。

我们发现大肠杆菌可以帮助快速，廉价地鉴定DNA损伤蛋白质和人体细胞中的作用机制。已知一些蛋白质及其机制与癌症有关，但是其他许多蛋白质并没有被怀疑在致癌名单中，“贝勒医学院分子和人类遗传学，分子病毒学和微生物学教授，Dan L Duncan综合癌症中心成员，共同通讯作者Christophe Herman博士说。

“我认为识别DNA可以被破坏的方式非常特别。这项研究为开发保护我们基因组的新机制以及它们的功能障碍如何改变我们的DNA完整性并导致癌症开辟了新的途径，”德克萨斯大学奥斯汀分校生物科学副教授，Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心成员，共同通讯作者Kyle M. Miller博士说。“这是模型生物发现能够揭示人类细胞和癌症如何发挥作用的基本生物过程的力量的另一个例子。”

之前已有研究表明:操纵微生物成分可作为一种有效的策略，来预防或减轻癌症易感性。肠道微生物群的组成会以一种不依赖基因型的方式，影响并改变主要的碳代谢。无论对癌症治疗还是诊断，我们都期望能将肠道细菌的作用尽快运用到临床实践中，造福更多的癌症患者。